15/07/2014

Sử dụng Metronidazol trong thời kỳ cho con bú

DS. Đặng Thị Thuận Thảo (Dịch)
Khoa Dược - BV Từ Dũ

 

I. Mở đầu

Metronidazole là một dẫn xuất 5-nitroimidazole có tác dụng mạnh chống lại vi khuẩn kỵ khí và động vật nguyên sinh. Thuốc này được sử dụng trong điều trị các bệnh nhiễm trùng đơn bào nhạy cảm như nhiễm trùng do amip Entamoeba histolytica, nhiễm trùng đơn bào gây ra bởi nhiễm Balantidium coli, nhiễm Blastocystis hominis, nhiễm Trichomonas.

Metronidazole cũng được sử dụng trong điều trị và dự phòng các bệnh nhiễm trùng vi khuẩn kỵ khí, viêm loét nướu cấp tính, nhiễm khuẩn âm đạo, viêm vùng chậu, viêm niệu đạo không do lậu, uốn ván, viêm đại tràng liên quan kháng sinh.

Thuốc này được sử dụng trong nhiễm trùng phẫu thuật phụ khoa do có tác dụng chống lại vi khuẩn yếm khí đặc biệt là Bacteroides fragilis. Metronidazole cũng có hoạt tính chống vi khuẩn Clostridium difficile.

Thuốc này cũng được sử dụng kết hợp với kháng sinh trong điều trị bệnh loét dạ dày do Helicobacter pylori ^(1,2,3).

Metronidazol có nhiều dạng dùng như: đường uống, truyền tĩnh mạch, đặt trực tràng, bôi âm đạo (dạng gel)… ^(2,3)

Trước đây, metronidazole  chống chỉ định đối với phụ nữ cho con bú bởi vì nó đã được chứng minh là gây đột biến tế bào vi khuẩn, gây ung thư ở một số loài động vật và có thể gây đột biến ở người. Mối quan tâm này đã được phản ánh do thuốc này có khả năng bài tiết qua sữa mẹ, nên đã đưa ra đề nghị chỉ cho con bú 12-24 giờ sau khi uống một liều metronidazol duy nhất ⁽⁴⁾.

Tuy nhiên, một sự xem xét mở rộng đã chỉ ra rằng không có bằng chứng trên in vitro và in vivo về việc metronidazol gây đột biến hoặc gây ung thư ở người ⁽⁵⁾. Một tác giả của nghiên cứu đánh giá về ảnh hưởng kháng sinh trong thời kỳ cho con bú kết luận rằng, những ảnh hưởng lâu dài của việc sử dụng kháng sinh trong thời kỳ cho con bú vẫn chưa được biết, và rất có thể sẽ không có sẵn, do vậy dựa trên bằng chứng sử dụng lâm sàng của metronidazole cho thấy những mối quan tâm trước đây chủ yếu được phóng đại và việc sử dụng metronidazole trong thời gian ngắn trên bà mẹ cho con bú không ảnh hưởng đến thói quen cho con bú bình thường ⁽⁶⁾.

Vì vậy, sự cân bằng các bằng chứng hiện tại, kinh nghiệm lâm sàng và ý kiến đồng thuận của chuyên gia, đưa ra kết luận là không có nguy cơ gây đột biến được thành lập hoặc nguy cơ gây ung thư cho trẻ sơ sinh bú sữa mẹ từ bà mẹ được chỉ định điều trị metronidazole (bất kỳ đường dùng nào) trong thời gian ngắn ^{(7,8,9 ).}

II. Dược động học

Sau khi uống, nồng độ đỉnh trong huyết thanh của metronidazol đạt được sau 1-2 giờ với liều 250mg, 500mg, và 2g tương ứng là 6, 12, và 40 mcg/ml. Sinh khả dụng đường uống của metronidazol là 98-100%. ^(1,22,23).

Sau một liều metronidazol đường tĩnh mạch 15mg/kg tiếp theo 7.5mg/kg mỗi 6 giờ, nồng độ metronidazol ổn định, cao nhất khoảng 25 mcg/ml và thấp nhất khoảng 18 mcg/ml ⁽²²⁾. Một số nghiên cứu đã chứng minh nồng độ metronidazol tương tự khi sử dụng đường uống và đường tĩnh mạch, chỉ có thời gian đạt nồng độ định đường uống chậm hơn một chút so với đường tĩnh mạch ^(7,23).

Sinh khả dụng của metronidazole đường đặt hậu môn là 60 đến 80%; nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau 4-12 giờ và bằng ½ so với đường uống ^(23).

Metronidazol dạng gel bôi âm đạo với 37.5mg metronidazole có nồng độ đỉnh trong huyết tương là 300 nanogram/​​ml sau 8 giờ, sinh khả dụng là 56% ^(1,23). Metronidazol 5g liều duy nhất gel âm đạo 0,75% thử nghiệm trên 12 đối tượng bình thường cho thấy nồng độ metronidazol trung bình tối đa trong huyết thanh là 237 nanogram/​​ml, bằng khoảng 2% mức huyết thanh tối đa trung bình của một viên metronidazol 500mg đường uống⁽²⁴⁾.

III. Các nghiên cứu

Nghiên cứu 1: Một nghiên cứu với 10 cặp trẻ sơ sinh và bà mẹ, các bà mẹ được cho uống một liều 200mg duy nhất metronidazole trong 5 ngày sau khi sinh. Nồng độ metronidazol trung bình trong sữa mẹ đo được tại thời điểm 4 giờ, 8 giờ và 12 giờ (trên 10 đối tượng) là 3,4, 2,2 và 1,3 mcg/​​ml, được so sánh với nồng độ metronidazol trung bình trong huyết tương mẹ là 3,9, 2,3 và 1,8 mcg/ml. Nồng độ metronidazol trong huyết tương trẻ sơ sinh là 0,28 và 0,4 mcg/ml lúc 8 giờ trên 2 trẻ sơ sinh và 0,2 mcg/ml lúc 12 giờ trên hai trẻ sơ sinh khác. 6 trẻ sơ sinh còn lại có nồng độ metronidazol trong huyết tương không thể phát hiện (<0,05 mg/ml) ở từng thời điểm. Không có trẻ sơ sinh được báo cáo bị ảnh hưởng tác dụng phụ trên đường tiêu hóa. Các tác giả tính toán lượng metronidazole qua trẻ sơ sinh là 0,3 mg khi bú cữ đầu tiên sau 4 giờ uống metronidazol liều duy nhất và 0.17mg khi bú cữ thứ hai sau 8 giờ, lượng metronidazol qua trẻ sơ sinh tối đa là 0.41mg. ^(10).

n=10, metronidazol 200mg/ngày x 5 ngày	Nồng độ metronidazol /sữa mẹ	Nồng độ metronidazol /huyết tương mẹ	Nồng độ metronidazol/huyết tương trẻ sơ sinh	Lượng metronidazol qua trẻ sơ sinh khi bú mẹ
Sau 4 giờ	3,4 mcg/​​ml	3,9 mcg/ml		0,3 mg
Sau 8 giờ	2,2 mcg/​​ml	2,3 mcg/ml	0,28 và 0,4 mcg/ml (n=2)	0,17 mg
Sau 12 giờ	1,3 mcg/​​ml	1,8 mcg/ml	0,2 mcg/ml (n=2)

 

Nghiên cứu 2: Có 6 bà mẹ uống metronidazole 500mg hàng ngày, bắt đầu vào ngày 4 sau khi sinh, thì metronidazol đạt nồng độ đỉnh trong sữa mẹ sau 4 giờ uống thuốc (so với metronidazol đạt nồng độ định trong huyết tương mẹ sau 2 giờ) với chu kỳ bán rã trong sữa mẹ là 6,6 giờ (so với 5,4 giờ trong huyết tương mẹ) ^(11).

n=6, metronidazol 500mg/ngày	Sữa mẹ	Huyết tương mẹ
Nồng độ đỉnh	Sau 4 giờ	Sau 2 giờ
T1/2	6,6 giờ	5,4 giờ

 

Nghiên cứu 3: Một nghiên cứu ngẫu nhiên, 17 bà mẹ được cho uống metronidazole liều 200mg ba lần mỗi ngày trong 7 ngày sau khi sinh. Nồng độ trung bình của metronidazol trong sữa mẹ vào ngày thứ 6 là 4,7 mcg/ml ^(12).

Nghiên cứu 4: 15 phụ nữ bị viêm nội mạc tử cung sau sinh được chỉ định uống metronidazol 200 mg (n = 11) hoặc 400 mg (n = 4) 3 lần một ngày bắt đầu từ ngày 0 đến ngày thứ 22 ngày sau sinh.

Mẫu sữa được lấy sau ngày 1 đến ngày 9, và từ 30 phút đến 4 giờ sau khi uống liều metronidazol 200 mg có lượng metronidazol là 1,6-12,2 (trung bình 5,7) mcg/ml và lượng hydroxymetronidazole (chất chuyển hóa có hoạt tính của metronidazol) là 1,1-3,8 (trung bình 2.1) mcg/ml.

Mẫu sữa được lấy từ 2 đến 3 giờ sau khi uống liều metronidazol 400 mg có lượng metronidazol là 11,6-18,0 (trung bình 14,4) mcg/ml và lượng hydroxymetronidazole là 2,4-6,3 (trung bình 3,5) mcg/ml.

Nồng độ metronidazole trong huyết tương mẹ cũng tương tự như trong sữa mẹ (tỷ số M/P là  0.99 đối với liều metronidazol 200mg và 0,98 đối với liều metronidazol 400mg). Nhưng đối với chất chuyển hóa có hoạt tính của metronidazol là hydroxymetronidazole thì nồng độ hydroxymetronidazol trong sữa mẹ cao hơn so với huyết tương mẹ (tỷ số M/P là 1,17 đối với liều metronidazol 200mg và 1,20 đối với liều metronidazol 400mg).

Nồng độ metronidazol trong huyết tương trẻ sơ sinh bú sữa từ người mẹ uống liều metronidazol 200mg và 400mg là 0,8 và 2,4 mcg/ml và nồng độ hydroxymetronidazol là 0,4 và 1,1 mcg/ml tương ứng. Không có phản ứng phụ nào được thấy trên bất kỳ trẻ sơ sinh. Lượng metronidazol tối đa qua trẻ sơ sinh uống được tính toán tối đa là 3,0 mg/kg/ngày với lượng sữa bú mẹ là 500ml/ngày. Liều này là dưới liều điều trị của metronidazol ở trẻ sơ sinh ^(13).

 

Nghiên cứu 5: Có 3 bà mẹ bị nhiễm Trichomonas được cho uống metronidazole 2g liều duy nhất trong 6-14 tuần sau sinh. Nồng độ metronidazole trung bình trong sữa mẹ là 45.8, 27.9, 19.1, 12.6 and 3.5 mcg/ml đo được lúc 2, 8, 12, 12-24, và 24-48 giờ sau khi uống liều tương ứng. Thời gian bán hủy của metronidazole trong sữa của 2/3 bà mẹ là 8,7-9,9 giờ. Nếu cho trẻ bú liên tục sau khi người mẹ uống metronidazole 2g liều duy nhất thì trẻ bú mẹ sẽ nhận được 21.8mg metronidazol trong 24 giờ đầu tiên và 25.3mg trong hơn 48 giờ. Nếu sau 12 giờ uống thuốc mới cho bú thì trẻ bú mẹ sẽ nhận được 9.8mg trong 48 giờ, và nếu sau 24 giờ uống thuốc mới cho bú thì trẻ bú mẹ sẽ nhận được 3.5mg trong 48 giờ ⁽¹⁴⁾

 

n=3 metronidazol 2g liều duy nhất x 4-6 tuần	Nồng độ metronidazol /sữa mẹ	Lượng metronidazol trẻ bú mẹ nhận được nếu cho bú
Sau khi uống thuốc		21.8mg/24 giờ 25.3mg/48 giờ
Sau 2 giờ uống thuốc	45.8 mcg/ml
Sau 8 giờ uống thuốc	27.9 mcg/ml
Sau 12 giờ uống thuốc	19.1 mcg/ml	9.8mg/48 giờ
Sau 12-24 giờ uống thuốc	12.6 mcg/ml
Sau 24-48 giờ uống thuốc	3.6 mcg/ml	3.5mg/48 giờ

 

Nghiên cứu 6: Có 12 phụ nữ uống metronidazole 400mg, ngày 3 lần, được lấy mẫu sữa vào ngày thứ 3 và thứ 4 sau sinh. Nồng độ trung bình của metronidazole trong sữa ổn định trong vòng 2 ngày (ngày thứ 3 và thứ 4 của điều trị) là 15.5 mcg/ml sau 2 giờ uống thuốc, giảm đến 9.0 mcg/ml sau 8 giờ uống thuốc. Nồng độ trung bình của hydroxymetronidazole trong sữa là 5.7 mcg/ ml sau 2 giờ uống thuốc. Nồng độ trung bình của metronidazol trong huyết tương của 7 trẻ sơ sinh đo sau 4-8 giờ người mẹ uống thuốc và 30 đến 90 phút sau khi cho con bú là 1.6 mcg/ml đối với metronidazole và 1,4 mcg/ml đối với hydroxymetronidazole. Tỷ số M/P là 0,91 đối với metronidazole và 0.77 đối với hydroxymetronidazole ^(15).

Nghiên cứu 7: Trong một nghiên cứu khác, 35 trẻ sơ sinh có mẹ được chỉ định metronidazole kết hợp với các kháng sinh khác (ampicillin n=33, erythromycin n=1, cefalexin n=1) điều trị nhiễm trùng hậu sản. Nhóm này được so sánh với 24 trẻ sơ sinh có mẹ được chỉ định mỗi ampicillin và 39 trẻ sơ sinh có mẹ không sử dụng kháng sinh. Liều lượng và đường dùng không được nêu rõ, nhưng một số bà mẹ được chỉ định thuốc tiêm tĩnh mạch và sau đó được chuyển sang đường uống. Nhiều trẻ sơ sinh có mẹ được chỉ định metronidazole (truyền tĩnh mạch) + ampicillin (tiêm tĩnh mạch) bị tác dụng phụ là có phân lỏng. Những trẻ có mẹ được chỉ định metronidazole tĩnh mạch +  ampicillin (đường uống) (n = 2) hoặc metronidazol (truyền tĩnh mạch) + erythromycin (n = 1) thì có phân bình thường. Những trẻ sơ sinh có mẹ sử dụng metronidazol được tìm thấy có các loài Candida trong miệng và hậu môn. Một trẻ sơ sinh có mẹ được chỉ định metronidazole + ampicillin thấy có nguy cơ phát triển nấm miệng. Không có sự khác biệt giữa các nhóm đối với phát ban, vấn đề cho ăn, hoặc tăng cân ^(15).

Nghiên cứu 8: Một trường hợp tiêu chảy và không dung nạp lactose, có thể liên quan đến việc điều trị metronidazole trên người mẹ cho con bú, cũng đã được báo cáo. Tuy nhiên, không có thông tin về liều lượng, đường dùng, và không có xác nhận về mối liên hệ với metronidazole ^(16). 20 người mẹ được chỉ định metronidazole 500mg truyền tĩnh mạch liều duy nhất. Nồng độ trung bình của metronidazole trong sữa mẹ đo sau 1-12 giờ sau khi truyền là 7.6 mcg/ml, so sánh với nồng độ metronidazol trong huyết tương mẹ  đo tại 3 và 8 giờ là 7.7mcg/ml. Có 5 người mẹ có nồng độ metronidazol trung bình trong sữa đo sau 1 giờ là 7.85 mcg/ml, sau 12 giờ là 1,67 mcg/ml. Các tác giả cho rằng nồng độ cao của metronidazole trong sữa có thể là nguyên nhân gây ra sữa có vị đắng và có mùi kim loại ^{(17). (1,2).}

Nghiên cứu 9: Kết quả bước đầu của một nghiên cứu trên 8 bệnh nhân được chỉ định metronidazole 1g đường đặt hậu môn mỗi 8 giờ, 7 liều dự phòng sau mổ lấy thai cho thấy nồng độ metronidazole trong sữa là 10 mcg/ml (tối đa 25 microgam / ml) đo được sau 30 phút sử dụng liều thứ 7. Các tác giả kết luận rằng metronidazole đường đặt hậu môn với liều điều trị không có bất kỳ ảnh hưởng có hại trên trẻ sơ sinh bú sữa mẹ ^(19).

 

Nghiên cứu 10: Chưa có nghiên cứu về việc sử dụng metronidazole tại chỗ hoặc đặt âm đạo trên phụ nữ cho con bú ^(20).

 

Các tác giả ​​đã kết luận rằng việc sử dụng metronidazole trong thời gian ngắn hoặc liều thấp không nên gián đoạn việc cho con bú ^(21). Tùy thuộc vào liều lượng sử dụng ở người mẹ, lượng metronidazol qua sữa mẹ chỉ gần bằng liều metronidazol  trên trẻ sơ sinh, điều này cho thấy việc sử dụng metronidazole trong thời gian ngắn trên người mẹ không nên gián đoạn việc cho bé bú mẹ bình thường và thường xuyên ^(9).

IV. Sử dụng Metronidazol trên trẻ sơ sinh và trẻ em

Metronidazole được sử dụng ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ. Trong điều trị các bệnh nhiễm trùng kỵ khí liều được đề nghị là ⁽³⁾

• Đường uống = 7.5mg/kg mỗi 12 giờ đối với trẻ sơ sinh từ 1 đến 2 tháng.

• Đường đặt hậu môn  = 125mg x 3 lần/ ngày trong 3 ngày, sau đó 2 lần/ ngày đối với trẻ sơ sinh từ 1 tháng đến 1 năm.

• Đường tiêm truyền tĩnh mạch: 7.5mg/kg mỗi 12 giờ đối với trẻ sơ sinh dưới hai tháng.

Metronidazol cũng có thể được sử dụng đường tĩnh mạch trong dự phòng phẫu thuật ở trẻ sơ sinh, và sử dụng đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch ở trẻ một tháng tuổi trở lên.

Metronidazol cũng có thể được sử dụng bằng đường uống cho bệnh nhiễm trùng đơn bào (amoebiasis, nhiễm Trichomonas và nhiễm bệnh) ở trẻ em 1 tuổi trở lên ^(3).

V. Tóm tắt

• Sự cân bằng các bằng chứng hiện tại, kinh nghiệm lâm sàng, và ý kiến đồng thuận của các​​chuyên gia, đó là không có nguy cơ gây đột biến được thành lập hoặc gây ung thư cho trẻ sơ sinh bú sữa mẹ từ bà mẹ được điều trị metronidazole (bất kỳ đường nào) trong thời gian ngắn.
• Metronidazole liều thấp 200-400mg x 3 lần/ngày, có nồng độ metronidazol trong sữa mẹ chỉ hơi thấp hơn so với trong huyết tương của mẹ (76-99%). Liều metronidazol lên đến 500mg x 3 lần/ ngày x 7 đến 10 ngày được coi tương thích với việc cho con bú.
• Metronidazole 2g liều duy nhất có nồng độ metronidazol trong sữa mẹ cao hơn đáng kể so với liều thấp. Tổng lượng metronidazol trẻ bú mẹ nhận được là 25.3mg sau khi cho bú trong 48 giờ, mặc dù liều này vẫn còn thấp hơn so với liều điều trị metronidazol trên trẻ sơ sinh. Nếu việc bú mẹ bị trì hoãn trong vòng 12 giờ sau khi uống, lượng metronidazol qua trẻ sơ sinh giảm. Liều uống hàng ngày 2g, thông thường được chỉ định trong 3 ngày, được coi là tương thích với việc cho con bú. Ảnh hưởng có thể được giảm bằng cách trì hoãn cho con bú trong vòng 12 giờ sau mỗi lần uống. Trong cả hai trường hợp, việc trì hoãn cho con bú trong vòng 12 giờ không được coi là hoàn toàn cần thiết.
• Nồng độ metronidazol trong sữa mẹ khi sử dụng đường tĩnh mạch tương tự như đường uống với liều tương đương, mặc dù các dữ liệu còn hạn chế. Metronidazole đường tĩnh mạch được coi là tương thích với việc cho con bú.
• Việc sử dụng metronidazole đường đặt hậu môn, đặt âm đạo có nồng độ metronidazol trong huyết tương mẹ thấp hơn đáng kể, và do đó dự kiến ​​nồng độ metronidazol trong sữa mẹ tương ứng thấp hơn so với đường uống, cho nên những đường dùng trên được coi là tương thích với việc cho con bú.
• Tác dụng phụ ở trẻ bú mẹ có điều trị với metronidazole là rất hiếm bao gồm phân lỏng, nhiễm candida và không dung nạp lactose. Các báo cáo về những trường hợp trẻ từ chối sữa mẹ của những bà mẹ điều trị metronidazol có thể do vị đắng, mùi kim loại của một chất chuyển hóa tan trong nước của metronidazol qua sữa mẹ. Điều này cũng chưa được chứng minh rõ ràng.
• Chưa có dữ liệu liên quan đến các ảnh hưởng của metronidazole đối với trẻ sinh non bú sữa mẹ. Tuy nhiên, nên tránh sử dụng metronidazol đối với trẻ non tháng hoặc trẻ sơ sinh nhẹ cân, hoặc ở trẻ sơ sinh có chức năng thận hoặc gan bị tổn thương.

 

Tài liệu tham khảo:

1. Sweetman SC (ed), Martindale: The Complete Drug Reference. [online] London: Pharmaceutical Press . Accessed via MedicinesComplete at http://www.medicinescomplete.com/ on 31/12/2013.
2. Joint Formulary Committee. British National Formulary (online) London: BMJ Group and Pharmaceutical Press; http://www.medicinescomplete.com.  [Accessed on 31/12/2013].
3. Paediatric Formulary Committee. BNF for Children (online) London: BMJ Group, Pharmaceutical Press, and RCPCH Publications http://www.medicinescomplete.com [Accessed on 31/12/2013]
4.  American Academy of Pediatrics Committee on Drugs. The transfer of drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics 2001;108:776–789.
5.  Bendesky A, Menendez D, Ostrosky-Wegman P. Is metronidazole carcinogenic?  Mutat Res 2002;511:133–144.
6. Chung AM, Reed MD, Blumer JL. Antibiotics and breast-feeding: a critical review of the literature.  Pediatr Drugs 2002;4:817–837. 
7.  Hale TW. Medications and Mother’s Milk. Online. Available at www.medsmilk.com. Accessed on 31/12/2013.
8. UK Drugs in Lactation Advisory Service (UKDILAS).  Trent Medicines Information Service, Leicester.
9. Chung AM, Reed MD, Blumer JL. Antibiotics and breast-feeding: a critical review of the literature. Paediatr Drugs 2002;4:817–837 
10. Gray MS, Kane PO, Squires S. Further observations on metronidazole (Flagyl).  Br J Vener Dis 1961;37:278–279. 
11. Amon I, Hǘller H, Amon K.  . Metronidazole pharmacokinetics in non-pregnant women, gravidae and women in childbed.  In Advances in Antimicrobial and Antineoplastic Chemotherapy. Proceedings of the VII International Congress of Chemotherapy, Prague, 1971:111–112.
12. Study Group (Willis AT et al).  An evaluation of metronidazole in the prophylaxis of anaerobic infections in obstetrical patients.  J Antimicrob Chemother 1978;4 (suppl C):55–62.
13. Heisterberg L, Branebjerg PE. Blood and milk concentrations of metronidazole in mothers and infants. J Perinat Med 1983;11:114–120.
14. Erickson SH, Oppenheim GL, Smith GH.  Metronidazole in breast milk.  Obstet Gynecol 1981;57:48–50.
15. Passmore CM, McElnay JC, Rainey EA et al.  Metronidazole excretion in human milk and its effect on the suckling neonate.  Br J Clin Pharmacol 1988;26:45–51.
16. Clements CJ. Metronidazole and breast feeding. N Z Med J. 1980;92:329.
17. Yao-guo S, Qing Z, Ji-cheng Y et al.  Study on clinical pharmacology of metronidazole in pregnant and breast-feeding women.  Zhongguo kang sheng su za zhi (Chinese J Antibiot) 1994;19:49–54 (translation).
18. Rubin PC. Prescribing in pregnancy: general principles. Br Med J (Clin Res Ed)1986;293:1415–1417. 
19. Moore B, Collier J.  Drugs and breast-feeding.  Br Med J 1979;2:211.
20. National Library of Medicines. Lactmed—Drugs and Lactation Database. Accessed at http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/htmlgen?LACT on 31/12/2013
21. Bar-Oz B.; Bulkowstein M.; Benyamini L.et al. Use of antibiotic and analgesic drugs during lactation. Drug Saf 2003;26:925–935.
22. DRUGDEX^® System (Internet) Greenwood Village, Colorado: Thomson Healthcare.. Accessed at http://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian  on 31/12/2013.
23. Lamp KC, Freeman CD, Klutman NE, Lacy MK.  Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the nitroimidazole antimicrobials. Clin Pharmacokinet 1999;36:353–373.
24. Summary of Product Characteristics (SPC) for  Zidoval® Vaginal Gel (Meda),  eMC (www.medicines.org.uk). Last updated 04/06/2013.  Accessed 31/12/2013.
25. Summary of Product Characteristics (SPC) Rozex® Cream (Galderma), eMC (www.medicines.org.uk). Last updated 21/12/2012, Accessed 31/12/2013.
26. NHS healthcare professionals (2014), Metronidazole – is it safe to use with breastfeeding, UK Medicines Information (UKMi) pharmacists