20/12/2013

Thuốc điều trị hen suyễn cho phụ nữ mang thai và cho con bú

 

Ds. Huỳnh Thị Hồng Gấm (Dịch)
Khoa Dược - BV.Từ Dũ

Tổng quan

Hen suyễn không được kiểm soát trong khi mang thai gây ra nhiều nguy cơ ngắn hạn và lâu dài đối với người mẹ và đứa trẻ. Duy trì kiểm soát hen tối ưu là rất quan trọng trong thai kỳ, nhưng các nghiên cứu về an toàn dược phẩm còn hạn chế.

Chất đồng vận bêta dạng hít, tác dụng ngắn an toàn khi kê đơn trong suốt thai kỳ. Chất đồng vận bêta tác dụng kéo dài không cần phải ngưng trong ba tháng đầu và có thể được sử dụng trong ba tháng thứ hai và thứ ba nếu cần thiết để duy trì kiểm soát hen suyễn thích đáng.

Corticosteroid dạng hít, đặc biệt là Budesonide, ở liều khuyến cáo an toàn khi sử dụng cho phụ nữ mang thai và cho con bú. Corticosteroid dạng uống, với liều dùng điều trị cơn hen suyễn, không xuất hiện dấu hiệu nào để đặt ra một nguy cơ đáng kể cho mẹ và bé.

Phụ nữ mang thai có xu hướng đánh giá quá cao các nguy cơ của việc sử dụng thuốc hen suyễn, nhưng họ thường không nhận thức được những rủi ro lớn hơn của hen suyễn không được kiểm soát. Bằng cách ngừng hoặc giảm điều trị, thai phụ tự đặt mình vào nguy cơ không mong muốn của các đợt suyễn cấp tính.

Phụ nữ bị hen suyễn cần được tư vấn để tiếp tục điều trị trong khi cho con bú. Có thể việc đảm bảo khoảng cách giữa các lần dùng thuốc và các lần cho con bú là cần thiết khi sử dụng corticosteroid dạng uống.

 Giới thiệu

Khoảng 8-13% phụ nữ mang thai có bệnh hen suyễn^[1]. Hen suyễn được kiểm soát khác nhau trong thai kỳ, nhưng nó có thể xấu đi trong hơn một phần ba số thai phụ^[2]. Tiếp tục điều trị và kiểm soát là cần thiết trong thai kỳ để duy trì kiểm soát tối ưu và ngăn ngừa các đợt cấp tính. Thai phụ thường chấp nhận triệu chứng thường gặp với khoản chi phí thuốc ít hơn, nhưng lại đánh giá thấp tác hại của các đợt kịch phát có thể có trong thai kỳ.

Các nghiên cứu được thiết kế tốt về thuốc hen suyễn trong khi mang thai và cho con bú còn bị hạn chế. Các nghiên cứu đánh giá an toàn, không đánh giá các loại thuốc cá nhân và hiếm khi kiểm soát đối với các loại thuốc khác hoặc tiền sử bệnh của bệnh nhân. Tác dụng phụ được quy cho là làm hen suyễn xấu đi, hơn là hiệu quả điều trị của thuốc.

Ngược lại, có nhiều bằng chứng về những nguy cơ liên quan đến bệnh hen suyễn kém kiểm soát trong thai kỳ^[3]; bao gồm tăng nguy cơ sinh non, sinh con nhẹ cân, tiền sản giật, dị tật thai nhi và não thai nhi kém phát triển^[3-5]. Những bé sinh non và những thai nhi chậm phát triển, nếu còn sống sẽ phải đối mặt với nguy cơ gia tăng các biến chứng tim mạch trong cuộc sống về sau^[6]. Do đó, kiểm soát hen tối ưu trong thai kỳ là rất quan trọng và cần thực hiện đánh giá tác hại- lợi ích cho từng bệnh nhân.

Phụ nữ bị hen suyễn cần được khuyến khích bỏ hút thuốc lá vì hút thuốc lá có thể làm giảm đáp ứng của họ đối với các liệu pháp phòng ngừa^[7].

 Không tuân thủ trị liệu hen suyễn

Gần một phần ba phụ nữ mang thai ngừng hoặc giảm sử dụng thuốc phòng ngừa hen suyễn trong suốt thai kỳ và bù đắp lại bằng việc sử dụng thuốc làm giảm triệu chứng, có tác dụng ngắn^[1]. Điều này gây nguy hiểm cho kiểm soát hen suyễn. Những ý nghĩa của từ "steroid" làm cho nhiều thai phụ lo lắng và họ đánh giá quá cao là steroid có thể có tác hại trên thai nhi^[8]. Ngoài ra, thai phụ không nhận thức được nguy cơ của hen suyễn thiếu được kiểm soát và nghe theo lời khuyên không hợp lí từ những nguồn thông tin không đáng tin cậy, chẳng hạn như Internet, thường phóng đại nguy cơ điều trị mà không làm nổi bật lợi ích của việc điều trị^[8].

Vai trò quan trọng của các bác sĩ, dược sĩ, nhà sư phạm về hen suyễn và nữ hộ sinh được nhấn mạnh trong việc khuyến khích tuân thủ trị liệu cho các thai phụ không chắc chắc và lo lắng xung quanh việc điều trị hen suyễn trong khi mang thai. Thăm khám thai lần đầu tiên là một cơ hội để thảo luận về những lợi ích của việc tiếp tục điều trị và xem xét lại kế hoạch kiểm soát hen suyễn của bệnh nhân^[9]. Bất kỳ tác dụng có hại nào từ các loại thuốc được sử dụng để ngăn ngừa hen suyễn được cho là có giá trị hơn bởi thuốc đã  duy trì kiểm soát tốt và tránh các đợt cấp tính.

Chất đồng vận bêta dạng hít

Salbutamol và Terbutaline an toàn khi sử dụng trong thai kỳ^[10].  Theo bảng  phân loại về nguy cơ trong thai kỳ của Úc, hai  thuốc này được phân loại A^[11.

Nghiên cứu trên các chất đồng vận bêta sẵn có, tác dụng kéo dài như Salmeterol và Eformoterol bị hạn chế^[12]. Hai thuốc này được phân loại B3.

Đa số các nghiên cứu này phân tích chất đồng vận bêta có tác dụng kéo dài trong sự kết hợp với thuốc hen suyễn khác, đã không cho thấy bất kỳ sự gia tăng đáng kể về tác hại, các thuốc này không có khả năng gây ra một nguy cơ^[12]. Hơn nữa, nồng độ thuốc trong huyết tương bà mẹ sau khi hít Salmeterol hoặc Eformoterol rất thấp hoặc hầu như không xác định được^[13]. Cẩm nang quản lí hen suyễn khuyến khích bắt đầu điều trị với chất đồng vận bêta có tác dụng kéo dài trong ba tháng đầu thai kỳ, nhưng không chủ trương ngừng sử dụng  nếu các thuốc này cần thiết để kiểm soát triệu chứng của bệnh nhân^[14]

Corticosteroids dạng hít

Sử dụng Corticosteroid dạng hít trong khi mang thai có liên quan với giảm nguy cơ sinh con nhẹ cân^[15]. Một nghiên cứu trên những phụ nữ hen suyễn cho thấy rằng ở những người sử dụng Beclomethasone có giảm 55 % các đợt suyễn tiếp theo và nhập viện so với những người phụ nữ không sử dụng thuốc này^[16]. Những thai phụ nên được tư vấn tiếp tục thuốc phòng ngừa hen suyễn trong suốt thai kỳ .

Budesonide là thuốc được xếp loại A. Cẩm nang quản lí hen suyễn khuyến cáo nên chuyển sang Budesonide trước khi mang thai ^[14]. Ciclesonide, Fluticasone và Beclomethasone được xếp loại B3 với ít bằng chứng cho sự an toàn trong thai kỳ.

So sánh giữa các corticosteroid dạng hít khác nhau và liều dùng khác nhau còn bị hạn chế. Trong một nghiên cứu bao gồm Beclomethasone, Budesonide và Fluticasone, những thai phụ sử dụng hơn 1.000 microgram mỗi ngày trong ba tháng đầu thai kỳ có nhiều khả năng có con bị dị tật bẩm sinh (nguy cơ tương đối 1.63, khoảng tin cậy 95 % :1.02-2.60 )^[17]. Tuy nhiên, phụ nữ sử dụng corticosteroid dạng hít liều cao, có thể sẽ bị hen suyễn nặng hơn, kết quả rất bất lợi là tình trạng hen suyễn ngày càng xấu đi và phải sử dụng corticosteroid dạng uống^[12]. Từ các kết quả tiêu cực được báo cáo, không nên ngăn cấm kê đơn tăng liều corticosteroid dạng hít khi cần thiết, vì những nguy cơ tác hại có thể lớn hơn nếu bệnh nhân không kiểm soát  được hen suyễn. Trước khi tăng liều, điều quan trọng là kiểm tra sự tuân thủ trị liệu của bệnh nhân và kỹ thuật hít. Mối quan hệ giữa thời kỳ mang thai và tác dụng phụ đã không được khai thác sâu, nhưng các nghiên cứu sẵn có cho thấy không có nguy cơ lớn hơn với việc sử dụng corticosteroid dạng hít trong bất kỳ ba tháng đặc biệt nào của thai kỳ^[12].

Corticosteroids dạng uống

Prednisolone, corticosteroid đường uống chủ yếu được sử dụng trong điều trị cơn hen suyễn, trong thai kỳ được cho phép kê đơn trong các cơn hen cấp dẫn đến các triệu chứng hen liên tục và lặp lại trong 2 tuần sau đó^[18]. Nguy cơ của hen suyễn kém kiểm soát và tiềm năng cho một đợt hen cấp tính khác trong khi mang thai thật nguy hiểm và cơn hen cấp tính cần phải được điều trị thỏa đáng.

Đã có báo cáo về nguy cơ gia tăng tật sức môi có kèm hoặc không kèm hở hàm ếch từ việc sử dụng corticosteroid dạng uống trong ba tháng đầu thai kỳ. Tuy nhiên, dữ liệu này từ các nghiên cứu với một cỡ mẫu nhỏ trong đó sử dụng corticoid nói chung ở liều cao hơn liều thường dùng^[19]. Thật khó khăn để tách riêng biệt những tác dụng tiềm tàng của corticosteroid dạng uống ở mẹ có hen suyễn kém kiểm soát với tác dụng tiềm tàng của corticosteroid dạng uống được chỉ định chung cho các trường hợp hen suyễn nặng.

Thật cần thiết phải theo dõi đường huyết nếu sử dụng corticosteroid  dạng uống trong thai kỳ, đặc biệt là nếu có tiểu đường thai kỳ.

Cromolyns Và chất kháng Leukotrien

Cromolyns dạng hít có thể an toàn khi sử dụng trong thai kỳ^[10]. Chưa có nghiên cứu được thiết kế tốt đánh giá việc sử dụng thuốc đối kháng thụ thể leukotrien duy nhất, như Montelukast, trong khi mang thai. Các nghiên cứu đã cho thấy có sự gia tăng các tác dụng phụ khi sử dụng, nhưng những nghiên cứu này không dành riêng kiểm tra Montelukast trong thai kỳ^[12]. Montelukast chỉ nên được sử dụng trong khi mang thai nếu được chỉ định rõ ràng và chỉ sau khi cân nhắc hiệu quả hơn và an toàn hơn  trong điều trị, đặc biệt là bị giới hạn kê đơn trong Chương Trình Hỗ Trợ Dược Phẩm ở Úc^[10].

Kháng Cholinergic

Hiện tại không có dữ liệu được công bố về kiểm soát việc sử dụng thuốc kháng cholinergic dạng hít trong khi mang thai và sử dụng nhóm thuốc này nên được dành riêng như là một lựa chọn cuối cùng. Ipratropium bromid đường hít (Nebulised) cùng với các chất đồng vận bêta dạng hít và corticosteroid dạng tiêm tĩnh mạch đã được khuyến cáo trong xử lí các cơn hen suyễn cấp tính trong  thai kỳ^[20].

Ở phụ nữ cho con bú

Kiểm soát hen suyễn trong thời kỳ hậu sản thật quan trọng vì cùng một lý do như ở người phụ nữ không mang thai, khỏe mạnh và nguy cơ bệnh nặng hơn tương tự trong hai nhóm phụ nữ. Nghiên cứu về sự an toàn của thuốc hen suyễn trong thời gian cho con bú còn hạn chế. Những nghiên cứu được công bố trong thời gian hậu sản thường là nghiên cứu báo cáo hàng loạt ca nhỏ, nói chung có thời gian theo dõi ngắn.

Sự hấp thu toàn thân của thuốc dạng hít thường là tối thiểu và rất ít gây hại đến trẻ bú mẹ^[14]. Trẻ  tiếp xúc với thuốc thông qua nguồn sữa mẹ từ 10 đến 1000 lần thấp hơn trong thai kỳ^[21]. Lượng thuốc qua sữa mẹ ở mức độ xa so với ngưỡng trị liệu dưới ở trẻ em- chủ yếu dưới 3 % của một liều điều trị/ kg cân nặng^[22]_.

Chất đồng vận bêta tác dụng ngắn có thể được sử dụng ở liều thông thường^[10]. Ở liều duy trì của Budesonide dạng hít (200mcg hoặc 400 mcg 2 lần/ ngày), lượng thuốc Budesonide hệ thống  được xác định ở trẻ bú mẹ là không đáng kể^[23]. Sau khi hấp thu, Budesonide  được hít vào là một Steroid hệ thống yếu và không chắc rằng nồng độ lâm sàng thích hợp sẽ được bài tiết đến các trẻ bú mẹ^[13]. Tương tự như vậy, chỉ có 30% Fluticasone được hấp thu toàn thân và phần lớn được chuyển hóa qua gan lần đầu^[24]. Chưa có nghiên cứu có sẵn về sự an toàn của Ciclesonide và Cromolyn (Tỉ lệ thuốc ở sữa/ huyết tương không rõ) ở bà mẹ cho con bú, nhưng trong nghiên cứu in vitro cho thấy trẻ bú mẹ sẽ được tiếp xúc với thuốc ở nồng độ hầu như không thể phát hiện được, nghĩa là không có nguy cơ^[13].

Chưa có nghiên cứu trên con người của Montelukast ở phụ nữ cho con bú, nhưng các nghiên cứu trên động vật đã phát hiện được lượng thuốc bài tiết vào sữa mẹ. Điều trị thay thế bằng các chất đồng vận bêta tác dụng ngắn, chất đồng vận bêta tác dụng kéo dài hoặc corticosteroid dạng hít cần được cân nhắc trong suối thời kỳ cho con bú, đặc biệt là sử dụng Montelukast dạng uống^[10].

Prednisolone ở liều khuyến cáo được cho là an toàn vì lượng  thuốc bài tiết qua sữa mẹ thấp ở liều hàng ngày lên đến 80 mg. Khuyến cáo không cho trẻ bú trong vòng 4 giờ sau mỗi lần dùng thuốc để giảm lượng thuốc qua trẻ. Prednisolone được ưa thích hơn Prednisone, vì Prednisone được chuyển thành prednisolone in vivo, gây ra một đỉnh đôi của thuốc gốc và chất chuyển hóa^[10].

Kết luận và khuyến cáo

Do ít bằng chứng từ các nghiên cứu lớn, được thiết kế tốt, nghiên cứu tiến cứu trên phụ nữ mang thai và cho con bú, các chuyên gia y tế thường thiếu tự tin khi quyết định một liệu pháp điều trị  hen suyễn thích hợp nhất. Kiểm soát hen tối ưu nên luôn luôn được ưu tiên hàng đầu.

Hướng dẫn của Úc và quốc tế khuyến cáo rằng phụ nữ nên tiếp tục biện pháp điều trị mà mình đã sử dụng trước khi mang thai, đặc biệt là nếu phác đồ này kiểm soát được hen suyễn một cách thỏa đáng, và họ cần phải theo dõi hen suyễn hàng tháng^[14,25-27]. Nếu bệnh nhân dự định mang thai và đang sử dụng corticosteroid dạng hít khác nên cân nhắc chuyển qua Budesonide^[14].

Hầu hết các thuốc hen suyễn an toàn khi sử dụng ở phụ nữ cho con bú. Sản phụ cần được khuyến khích tiếp tục trị liệu trong thời gian cho con bú.

Thật khó khăn hay gay go trong việc điều trị các phụ nữ bị hen suyễn mà vẫn tiếp tục hút thuốc lá, ở những đối tượng này, đòi hỏi một sự tiếp cận đa ngành với các chuyên gia hô hấp và theo dõi chặt chẽ hơn

Các nhà nghiên cứu hiện đang xem xét các dấu hiệu kiểm soát hen suyễn trong thai kỳ^[28]. Hiện tại, đo phế dung được đề nghị để theo dõi trong suốt thai kỳ.^[29]

Bảng . Sự phân loại của ÚC về nguy cơ dùng thuốc hen suyễn trong thai kỳ^[11]

Phân loại	Định nghĩa	Thuốc
A	Thuốc đã được sử dụng bởi một số lượng lớn các phụ nữ mang thai và phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ, đã không quan sát thấy bất kỳ sự gia tăng tần số dị tật thai nhi hoặc tác hại trực tiếp hay gián tiếp đến thai nhi	Budesonide Terbutaline Salbutamol Prednisolone
B1	Thuốc đã được sử dụng bởi một số lượng hạn chế phụ nữ mang thai và phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ, đã không quan sát thấy bất kỳ sự gia tăng các tần số dị tật thai nhi hoặc tác hại trực tiếp hay gián tiếp đến thai nhi. Các nghiên cứu trên động vật không cho thấy bằng chứng về tăng gây hại trên thai	Nedocromil Montelukast Sodim Cromoglycate
B2	Thuốc đã được sử dụng bởi một số lượng hạn chế phụ nữ mang thai và phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ, đã không quan sát thấy bất kỳ sự gia tăng các tần số dị tật thai nhi hoặc tác hại trực tiếp hay gián tiếp đến thai nhi. Các nghiên cứu ở động vật  không thỏa đáng hoặc có thể còn thiếu, nhưng  các bằng chứng sẵn có cho thấy không có bằng chứng  về tăng gây hại trên thai
B3	Thuốc đã được sử dụng bởi một số lượng hạn chế phụ nữ mang thai và phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ, đã không quan sát thấy bất kỳ sự gia tăng các tần số dị tật thai nhi hoặc tác hại trực tiếp hay gián tiếp đến thai nhi. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy bằng chứng về tăng gây hại trên thai, nhưng chưa có ý nghĩa chắc chắn trên con người	Beclomethasone Ciclesonide Fluticasone Eformoterol Salmeterol
C	Thuốc, do tác dụng dược lý, đã gây ra hoặc có thể bị nghi ngờ gây ra, ảnh hưởng xấu đến thai nhi hoặc trẻ sơ sinh mà không gây ra dị tật. Những tác động này có thể  hồi phục được. Nên có thêm những nghiên cứu chuyên sâu hơn nữa.
D	Thuốc đã gây ra, bị nghi ngờ đã gây ra hoặc có thể được dự kiến ​​sẽ gây ra tăng tỉ lệ dị tật thai nhi hoặc thiệt hại không thể hồi phục được. Các loại thuốc này cũng có thể có tác dụng phụ. Nên có thêm những nghiên cứu chuyên sâu hơn nữa.
X	Thuốc có một nguy cơ cao gây tổn thương vĩnh viễn cho thai nhi. Không nên sử dụng trong thai kỳ hoặc khi có khà năng sẽ mang thai.

 

Tài liệu tham khảo

Angelina Lim, Safeera Y Hussainy, Michael J Abramson.  Asthma drugs in pregnancy and lactation. Aust Presc 2013; Volume 36: number 5:150-3.

1. Sawicki E, Stewart K, Wong S, Leung L, Paul E, George J. Medication use for chronic health conditions by pregnant women attending an Australian maternity hospital. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2011;51:333-8.

2. Gluck JC, Gluck PA. The effect of pregnancy on the course of asthma. Immunol Allergy Clin North Am 2006;26:63-80.

3. Murphy VE, Namazy JA, Powell H, Schatz M, Chambers C, Attia J, et al. A meta-analysis of adverse perinatal outcomes in women with asthma. BJOG 2011;118:1314-23.

4. Rocklin RE. Asthma, asthma medications and their effects on maternal/fetal outcomes during pregnancy. Reprod Toxicol 2011;32:189-97.

5. Sugai K, Ito M, Tateishi I, Funabiki T, Nishikawa M. Neonatal periventricular leukomalacia due to severe, poorly controlled asthma in the mother. Allergol Int 2006;55:207-12.

6. Barker DJP. Fetal nutrition and cardiovascular disease in later life. Br Med Bull 1997;53:96-108.

7. Zheng X, Guan W, Zheng J, Ye P, Liu S, Zhou J, et al. Smoking influences response to inhaled corticosteroids in patients with asthma: a meta-analysis. Curr Med Res Opin 2012;28:1791-8.

8. Lim AS, Stewart K, Abramson MJ, Ryan K, George J. Asthma during pregnancy: The experiences, concerns and views of pregnant women with asthma. J Asthma 2012;49:474-9.

9. Reddel H. Rational prescribing for asthma in adults - written asthma action plans. Aust Prescr 2012;35:78-81.

10. Pregnancy and breastfeeding medicines guide. Lokeln YC, editor. Melbourne: Pharmacy Department, Royal Women’s Hospital; 2010.

11. Department of Health and Ageing. Therapeutic Goods Administration. Prescribing medicines in pregnancy database. 2013.

12. Lim A, Stewart K, Konig K, George J. Systematic review of the safety of regular preventive asthma medications during pregnancy. Ann Pharmacother 2011;45:931-45.

13. Hale T. Medications and mother’s milk. Amarillo, TX: Hale Publishing Ltd; 2010.

14. National Asthma Council Australia. Pregnancy and asthma. In: Asthma Management Handbook. Melbourne: National Asthma Council Ltd; 2006. p. 101-3.

15. Olesen C, Thrane N, Nielsen GL, Sørensen HT, Olsen J. A population-based prescription study of asthma drugs during pregnancy: changing the Intensity of asthma therapy and perinatal outcomes. Respiration 2001;68:256-61.

16. Wendel PJ, Ramin SM, Barnett-Hamm C, Rowe TF, Cunningham FG. Asthma treatment in pregnancy: A randomized controlled study. Am J Obstet Gynecol 1996; 175:150-4.

17. Blais L, Beauchesne MF, Lemiere C, Elftouh N. High doses of inhaled corticosteroids during the first trimester of pregnancy and congenital malformations. J Allergy Clin Immunol 2009;124:1229-34.

18. McCallister JW, Benninger CG, Frey HA, Phillips GS, Mastronarde JG. Pregnancy related treatment disparities of acute asthma exacerbations in the emergency department. Respir Med 2011;105:1434-40.

19. Park-Wyllie L, Mazzotta P, Pastuszak A, Moretti ME, Beique L, Hunnisett L, et al. Birth defects after maternal exposure to corticosteroids: Prospective cohort study and meta-analysis of epidemiological studies. Teratology 2000;62:385-92.

20. Schatz M. Asthma treatment during pregnancy. What can be taken safely? Drug Saf 1997;16:342-50.

21. Ilett K, Kristensen J. Drug use and breastfeeding. Expert Opin Drug Saf 2005;4:745-68.

22. Lawrence R, Schaefer C. General commentary on drug therapy and drug risk during lactation. In: Schaefer C, Peters P, Miller RK, editors. Drugs During Pregnancy and Lactation: Treatment Options and Risk Assessment. 2nd ed. London: Elsevier; 2007. p. 609-20.

23. Fält A, Bengtsson T, Kennedy B-M, Gyllenberg A, Lindberg B, Thorsson L, et al. Exposure of infants to budesonide through breast milk of asthmatic mothers. J Allergy Clin Immunol 2007;120:798-802.

24. Harding SM. The human pharmacology of fluticasone propionate. Respir Med 1990;84 Suppl A:25-9.

25. Asthma in pregnancy. In: British guideline on the management of asthma. British Thoracic Society; Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Edinburgh: SIGN; 2012.

26. Global Initiative for Asthma (GINA). Special considerations – pregnancy. In: Global strategy for asthma management and prevention. GINA; 2012.

27. National Heart, Lung and Blood Institute. Managing asthma long term - special situations: pregnancy. In: National Asthma Education and Prevention Program. Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. 2007.

28. Powell H, Murphy VE, Taylor DR, Hensley MJ, McCaffery K, Giles W, et al. Management of asthma in pregnancy guided by measurement of fraction of exhaled nitric oxide: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2011;378:983-90.

29. Grindheim G, Toska K, Estensen ME, Rosseland LA. Changes in pulmonary function during pregnancy: a longitudinal cohort study. BJOG 2012;119:94-101.